前言

在微观世界里，有一种化学键如同生命的“针线”，将氨基酸缝合成蛋白质，将药物原子基团编织成治病良方——它就是酰胺键。这个看似简单的“碳-氮-氧”组合，却是生命体系和现代医药的分子基石。据统计，在2023年零售额排名前200的小分子药物中，有117个至少含有一个酰胺键。在药物化学与工艺化学领域，近半数的化学转化集中于酰胺偶联反应。

 

然而，传统的化学合成方法通常依赖于使用化学计量或大大过量的偶联试剂来活化羧酸衍生物，这些策略不仅产生大量废物、原子经济性差，还限制了底物的适用范围。因此，开发更为高效、可持续的酰胺合成方法，尤其是利用生物催化这一绿色工具，已成为合成化学与药物研发领域的迫切需求。

 

近日，北京大学雷晓光作为唯一通讯作者，带领团队在顶刊Science上报道了工程化醛脱氢酶用于酰胺键的合成。该研究通过改造醛脱氢酶的催化口袋，使其更疏水、空间更开阔，从而捕获硫酯中间体，将醛脱氢酶改造为氧化酰胺合成酶。该生物催化剂能高效催化多种醛类与胺类之间的酰胺键生成。此外，该研究还开发了由常见脂肪醇出发的两步酶级联反应，可直接利用来源广泛的脂肪醇为原料两步合成酰胺。这一生物催化策略已成功应用于五种药物分子的合成路线重构。

 

研究以“Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation”为题，于1月29日在线发表于《Science》上。

 

研究内容

 

研究人员通过对自然界中经典的醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）进行理性酶工程改造与定向进化，成功将其转化为一种能够催化醛直接与胺反应生成酰胺的氧化型酰胺合成酶（oxidative amidase, OxiAm）。该研究首次在“新于自然”的生物催化体系中系统性地实现了从非羧酸出发的低氧化态合成前体实现酰胺键构建的变革性方法（图1）。该方法也不再依赖会产生大量“建筑垃圾”的酰胺缩合剂，实现了“一个都不浪费”的理想反应，使所有原料原子都进入最终产品。在水中，酶像精准的裁缝，将原料片段拼接起来，不产生任何有害废物，推动含有酰胺结构的药物分子的工业化生产开启精准、高效、绿色、可持续的生物制造时代。

 

在机制层面，该策略对经典ALDH催化路径进行了根本重构。天然ALDH催化醛向羧酸转化的过程中，会短暂形成一个与活性半胱氨酸相连的硫酯中间体。该中间体在自然体系中被水分子迅速水解生成羧酸产物。研究团队提出，通过精准改造酶的活性位点结构并引入胺分子这一非天然底物，使胺类底物优先于水分子进攻该中间体，从而直接生成酰胺。基于这一设想，研究人员对ALDH中四个高度保守的关键氨基酸残基进行了理性突变。X射线晶体学结构解析表明，这些突变显著拓宽并疏水化了酶的催化口袋，为胺底物的进入和定位提供了有利条件。正是这一微环境的改变，使得原本天然的生成羧酸的反应路径被重新导向为新于自然的氧化酰胺化反应。

 

图1 将醛脱氢酶改造为新于自然的氧化酰胺合成酶

在温和的水相条件下，OxiAm能够高效催化多种结构多样的醛与胺底物，展现出良好的底物普适性和化学选择性（图2）。与传统化学氧化酰胺化方法相比，该体系无需贵金属催化剂或有毒氧化剂；与已有生物酰胺合成方法相比，则完全摆脱了对羧酸底物、ATP或高能酰基供体的依赖，代表了一种全新的生物催化反应类型。更具突破性的是，研究团队进一步将OxiAm与醇脱氢酶相结合，构建了两步酶级联反应体系（图2）。在该体系中，常见、稳定且来源广泛的醇类底物首先被氧化为相应的醛，随后在同一反应体系中直接转化为酰胺产物。这一设计使酰胺键的构建起点进一步前移至更低活化态的醇类原料，显著拓展了合成原料的选择空间。

 

图2.  氧化酰胺合成酶的底物谱拓展及酶级联体系开发（来源：Science）

基于这一全新的“醇/醛逻辑”，研究人员对以电影《我不是药神》中描述的抗白血病明星药物伊马替尼（格列卫）作为代表性的药物分子的合成路线进行了从头设计（图3）。与传统以羧酸为核心的合成路线相比，新策略在减少反应步骤、降低副产物生成以及提升整体原子经济性方面均表现出明显优势，展示了其在药物研发与工业制造中的现实应用潜力。

 

图3 新型化学酶法合成伊马替尼关键中间体

总结

 

综上，通过提出独特的科学思想，利用精巧的酶工程改造，雷晓光团队在通向酰胺高效、精准、绿色构造的道路上“铺设”了一条全新的生物催化路径，仿佛在分子世界里开辟了一条隐蔽而优雅的高速公路。该生物催化方法将成为能重新规划合成路线、突破想象力边界的“领航员”。酰胺键合成的演进史，是一部人类不断追求更精准、更高效、更绿色的分子制造史诗。这条小小的化学键，不仅连起了氨基酸、小分子药物，更连起了基础科学与人类福祉。

 

拓展：雷晓光团队最新nature

此外，在1月28日的《Nature》上，雷晓光教授作为共同通讯作者也有重要成果发布，团队与中国科学院物理研究所姜道华与北京大学范俊萍，东北农业大学姜巨全合作，报道了人源胆汁酸转运蛋白OSTα/β的结构与作用机制。

 

该研究首次解析了OSTα/β的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了其转运机制，为理解这一胆汁酸稳态关键转运蛋白的结构-功能关系提供了见解。

 

 

 

雷晓光教授与青云瑞晶

 

北京大学北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授主要致力于针对人类重大疾病的化学生物学、转化医学与创新药物研究，并关注针对植物天然药物分子的生物合成途径解析、酶学机制阐明以及生物催化和绿色制造等，并在相关领域做出了一系列突出成果，并收获了众多荣誉。

近些年来雷晓光教授团队持续有重要成果产出。自2023年以来，他作为（共同）通讯作者每年均有CNS正刊成果发表；其中2023年1篇Science，2024年1篇Science和1篇Cell，2025年1篇Science和1篇Nature；而进入2026年后的首个月，雷晓光团队便在两天内连发Nature和Science。

雷晓光教授为青云瑞晶联合创始人，酶的设计改造是「青云瑞晶」的重要业务。青云瑞晶可以帮助客户开发高性能生物催化剂，利用实验和计算工具，定制化筛选或从头开始计算设计新的具有新的生物催化活性的酶，工程改造生物催化剂以改变底物范围，重新设计机制以创造以前未知的反应性。