前言
RAS蛋白是多种癌症的“核心引擎”，它能同时启动MAPK和PI3K两条信号通路，推动肿瘤恶性生长。理论上讲，如果能同时阻断这两条通路，就能有效控制癌症——动物实验的结果也证实了这一点，效果非常不错。但到了临床阶段，这个策略却遇到了大麻烦。传统的PI3Kα抑制剂在抑制癌细胞的同时，却严重干扰了人体正常的代谢，导致高血糖、皮疹等强烈副作用，让患者难以承受。因此，我们迫切需要一种更精准、更安全的治疗策略。
早期小鼠实验给这个策略带来了新希望：科学家发现，如果通过基因手段精准破坏RAS和PI3Kα之间的“RAS结合域（RBD）”，就能有效抑制肿瘤生长。更重要的是，这种方式不会扰乱血糖稳定。这给了我们一个重要启示：如果能开发出一种药物，专门干扰RAS和PI3Kα之间的结合，就可以精准切断癌细胞赖以生存的PI3K通路信号，同时避开传统抑制剂带来的毒性问题。
RAS蛋白是多种癌症背后的“关键引擎”，它通过同时激活MAPK和PI3K两条信号通路，驱动肿瘤恶性生长。理论上，同时抑制这两条通路能够有效控制癌症，动物实验也确实显示出很好的疗效。然而，在临床实践中，这一策略却遇到了严重障碍：传统PI3Kα抑制剂在阻断癌细胞信号的同时，会严重干扰人体正常的代谢功能，导致高血糖、皮疹等强烈副作用。因此，迫切需要找到一种更精准、更安全的治疗策略。
前期小鼠遗传学研究表明，如果通过基因手段，精确破坏RAS与PI3Kα的“RAS结合域（RBD）”的结构，就能有效抑制由RAS驱动的肿瘤生长。最关键的是，这种精准干预并不会影响血糖稳态。这一发现提示我们：若能开发出特异性干扰 RAS–PI3Kα 蛋白相互作用的药物，就有望选择性地切断癌细胞依赖的 PI3K 通路信号，同时规避传统抑制剂的毒性问题。
10月9日，拜耳子公司Vividion Therapeutics聚焦PI3Kα 与RAS 的相互作用机制，开发了靶向RBD 的共价抑制剂，为 RAS 或 HER2 驱动的难治性肿瘤提供了新型治疗方向，该研究以“Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2”为题发表在《Science》上。
研究内容
1. 抑制剂设计：基于 PI3Kα RBD 结构的共价靶向策略
研究团队设计了一系列新型小分子，能够与PI3K p110α RBD中特有的半胱氨酸242 (Cys242) 共价结合，从而阻断RAS对PI3Kα的激活。通过化学蛋白质组学筛选，发现可共价结合Cys242 的小分子，并优化出多个化合物（如VVD-442、VVD-699、VVD-844等阻断剂）
这些化合物与p110α-Cys242的结合效力达到了纳米摩尔 (nM) 级别。VVD-442与p110α RBD的X射线共晶结构（图1E）揭示了作用机制：它并非直接塞在RAS的结合面上，而是结合在附近一个由α3和α4螺旋形成的疏水口袋中，通过诱导局部构象变化（如螺旋位移），使RBD的结构无法与RAS蛋白匹配，从而间接地“撬开”了这对相互作用（图1F）。
图1. 鉴定出可与p110α的RAS结合域发生共价结合的化合物
2. VVD-699在细胞内的功能验证
VVD-699在多种RAS突变癌细胞中能够有效抑制AKT磷酸化，且不影响PI3Kα的激酶活性。进一步的遗传学实验证明，VVD-699的效果完全依赖于Cys242的存在，并且能广泛抑制由各种RAS突变体所驱动的PI3Kα活化。
图2. VVD-699在细胞内阻断RAS-p110c相互作用并抑制PI3Ka活化
引人注目的是，在HER2 过表达的癌细胞中，VVD-699表现出更强的抑制效果，且该效果不依赖于RAS，提示其在HER2 高表达肿瘤中具有独特治疗潜力。
图3. HER2过表达细胞对VVD-699表现出独特的敏感性
动物模型：有效抑制肿瘤生长，克服耐药
VVD-699在多种人源肿瘤异种移植模型中均能抑制肿瘤生长，包括KRAS突变、HER2过表达和EGFR突变模型。最关键的是，与已上市的PI3Kα激酶抑制剂Alpelisib相比，即使在高剂量下，VVD-699也不会引起小鼠的高血糖和胰岛素水平飙升，解决了传统PI3K抑制剂最突出的毒性问题。
研究还探索了联合用药策略：VVD-699 与 MEK 抑制剂联用，可同时抑制 MAPK 与 PI3K 两条通路，产生协同抗肿瘤效应。
图4. 阻断RAS-PI3Ka相互作用可抑制肿瘤生长
此外，研究发现在使用 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 治疗后，肿瘤细胞的 PI3K/AKT 信号会出现“反弹”，这被认为是导致耐药的重要原因。而 VVD-699 能够持续抑制 AKT 信号，与 sotorasib 联用可同时持久抑制 MAPK 与 PI3K/AKT 通路，在动物模型中实现了更强且更持久的肿瘤抑制效果。三药联用（VVD-699 + sotorasib + MEK 抑制剂）甚至可观察到肿瘤消退。
图5. 阻断RAS-p110α相互作用使肿瘤对KRAS G12C抑制剂更敏感
总结和展望
本研究通过结构导向的药物设计，成功开发出首个靶向 PI3Kα RBD 的共价抑制剂，证实其可通过阻断 RAS–PI3Kα 相互作用、抑制 AKT 通路，从而有效遏制 RAS/HER2 驱动的肿瘤生长，且在安全性与特异性方面显著优于传统 PI3K 抑制剂。
后续研究将在临床前模型中进一步验证其长期毒性，探索生物标志物（如 PI3Kα C242 状态）以筛选优势人群，并推进至临床研究阶段。该策略有望为肿瘤精准治疗提供全新选择。
结构生物学手段在本研究中发挥了关键作用，通过解析 VVD-699 与 PI3Kα RAS 结合域的共价结合模式，研究人员深入理解了抑制剂的作用机制，为后续药物优化与设计奠定了重要结构基础。
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