“冷肿瘤”缺乏足够的免疫浸润，尤其是细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL），导致抗肿瘤免疫无效。相比之下，“热肿瘤”表现出明显的免疫细胞浸润，包括抗原递呈细胞（APCs）、活化的 CTLs、Th1 细胞和自然杀伤细胞（NK），它们能够产生有效的抗肿瘤免疫反应。

而 cGAS-STING 信号通路的发现，为激活先天免疫、重塑肿瘤微环境提供了关键突破口 —— 作为该通路的关键蛋白，STING（干扰素基因刺激因子）不仅能识别肿瘤细胞释放的异常 DNA，更能启动 “先天免疫→适应性免疫” 的全链条激活，成为将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤” 的核心靶点。

本篇文章我们将从 STING 的信号机制、结构特征到药物研发进展，解析这一靶点如何为肿瘤免疫治疗打开新窗口。

STING信号通路：激活免疫的关键

STING信号通路的激活过程如下：cGAS识别来自病毒、细菌或肿瘤细胞的双链DNA，催化生成第二信使cGAMP。cGAMP结合并激活STING蛋白，诱导其从内质网向高尔基体转位，进一步招募TBK1激酶，磷酸化IRF3与NF-κB，启动I型干扰素及多种炎症因子的表达，激活树突状细胞（DC）、T细胞与NK细胞等免疫细胞，增强抗原呈递与细胞毒性反应。

此外，STING还可通过非经典通路（如ATM-IFI16-TRAF6介导的DNA损伤应答）激活NF-κB，参与调控细胞衰老与炎症反应。STING 通路分泌最多的细胞因子IFN-β 不仅可以直接杀伤癌细胞，还可以通过促进树突细胞的成熟来实现抗原的呈递，从而将先天免疫应答与适应性免疫应答联系起来。

图1. STING信号通路[1]

STING结构解析：揭示激活机制

STING的胞质部分以二聚体形式存在。全长STING的结构直到2019年，才由Shang等[2]利用冷冻电镜技术解析完全，为靶向药物设计奠定基础：全长STING包含一个跨膜的N 末端结构域和一个球状的C 末端结构域(C-terminal domain, CTD)。N末端结构域分为4 个跨膜的区域(transmembrane region 1～4, TM1～4)，主要负责将STING锚定于内质网膜或其他细胞器膜上。在STING二聚体中，TM1～4采用结构域交换结构，其中一个亚基的TM1 与另一个亚基的TM2、TM3 和TM4 组合在一起，8 个跨膜区组成两层：两个亚基的TM2 和TM4 形成了中央层，被外围的TM1 和TM3 包围。

CTD暴露在细胞质中，包含配体与蛋白结合的区域(ligand-binding domain, LBD)和C尾端结构域(C-terminal tail, CTT)。LBD包括4 个α螺旋(LBDα1～α4) 和5个β折叠片层(LBDβ1～β5)。连接TM4 和LBDα1 的连接子包括一个连接螺旋和一个连接环，在二聚体中两个连接子形成右旋交叉，使同一STING 分子的TM 和LBD 分布在二聚体的对侧。

TM2 和TM3 之间的连接桥、连接螺旋和LBD 共同形成胞质和跨膜结构域之间的表面沟槽，TM1 之前的N末端段位于这个沟槽中，这种域间相互作用是一种保守的结构特征，对蛋白质的稳定性和功能非常重要。CTT 与STING的胞质部分结合，包含结合TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1, TBK1) 的基序(TBK1-binding motif, TBM) 和结合干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3, IRF3) 的基序。静息状态下，两单体LBD呈开放构象，cGAMP插入中央沟槽后驱动LBD旋转约180°并侧向寡聚成高阶复合体，暴露TBK1结合位点，触发IRF3磷酸化-入核-Ⅰ型干扰素级联。晶体结构与疾病突变谱共同揭示，二聚界面、连接器环及配体口袋是维持“自抑制-激活”平衡的关键结构模块，亦为靶向激动/拮抗设计提供精确框架。

图2. 全长STING结构特征[2]

STING药物研究进展：从实验室到临床

近年来，STING激动剂作为肿瘤免疫治疗领域的重要研究方向，因其在激活先天免疫、重塑肿瘤微环境（TME）方面的独特优势而备受关注。STING是cGAS-STING信号通路的核心适配蛋白，可识别胞质中的异常双链DNA（如病毒、线粒体或肿瘤细胞DNA），通过cGAS催化生成的第二信使cGAMP激活，进而诱导I型干扰素（IFN-α/β）及多种炎症因子的表达，激活树突状细胞（DC）、CD8⁺ T细胞与自然杀伤（NK）细胞，从而启动并放大抗肿瘤免疫反应。

图3.STING激动剂作用机制[3]

图4. 近年来以“STING agonist”与“cancer”为关键词的论文发表数量[3]

目前，STING激动剂主要分为三类：天然环状二核苷酸（CDNs，如c-di-GMP、2',3'-cGAMP）、合成CDN类（如ADU-S100、MK-1454、E7766）以及小分子激动剂（如MSA-2、SR-717、diABZI）。其中，部分药物已进入I期临床试验，显示出诱导免疫激活、增强T细胞浸润与肿瘤抗原呈递的能力。然而，天然CDNs存在膜通透性差、易被ENPP1酶降解、半衰期短等问题，限制了其系统应用；合成与小分子激动剂则在稳定性与递送方式上有所优化，部分药物如MSA-2具备口服潜力，SR-717与diABZI可实现系统给药，展现出更强的临床转化潜力。

尽管STING激动剂在多种肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，其临床应用仍面临多重挑战。一方面，STING激活可诱导PD-L1、IDO、IL-6、TGF-β等免疫抑制因子的表达，形成负反馈调节，削弱免疫治疗效果；另一方面，系统给药可能诱发细胞因子风暴、T细胞凋亡、NK细胞抑制等毒性反应。此外，肿瘤异质性、CIN（染色体不稳定性）状态、STING表达水平等因素亦显著影响其治疗响应。

表1. STING 激动剂在癌症治疗中的特征[4]

为克服上述限制，研究者正积极探索多种策略：一是开发纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）与抗体-药物偶联物（ADC），实现激动剂的靶向递送与缓释；二是联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）、TLR激动剂、PARP抑制剂、表观遗传调控剂（如DNMT、KDM5抑制剂）等，增强免疫激活并抑制负反馈通路；三是基于肿瘤CIN状态与STING/cGAS表达谱进行患者分层，实现精准治疗。

STING激动剂作为连接先天与适应性免疫的关键节点，具备将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的潜力，是肿瘤免疫治疗的重要突破口。未来研究需聚焦于递送系统优化、联合策略设计与个体化治疗路径构建，以推动其从实验室走向临床，实现更广泛的肿瘤治疗应用。

助力药物开发：青云瑞晶STING靶点案例

核心技术成果：STING_CTD结构域与STING全长蛋白表达纯化工作，并成功解析STING_CTD结构域野生型与多突变体的晶体结构。

高效服务保障：基于成熟的实验体系与库存蛋白，青云瑞晶可将此类靶点蛋白的结构解析项目交付周期大幅缩短至1-2个月，显著加速相关药物筛选与优化进程。

▶ 表达纯化结果（周期：现货或者4周）

STING_154-341 纯化结果

STING_139-379 纯化结果

STING_1-379 纯化结果

▶ 结晶和结构解析（周期：1-2周）

（注：结晶实验结果涉及客户项目信息，不予展示）

PDB ID：7ENL

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★ 参考文献

[1] Peter Polčic, Petra Jaká and Marek Mentel. Yeast as a tool for studying proteins of the Bcl-2 family.

Microbial Cell,2015,2(3): 74-87.

[2] Kiefer MC, Brauer MJ, Powers VC, Wu JJ, Umansky SR, Tomei LD, Barr PJ Modulation of apoptosis by the widely distributed Bcl-2 homologue Bak.Nature.1995 Apr 20; 374(6524):736-9.

[3] 徐炜民, 邓鑫, 伍锐. 促凋亡蛋白BAK的功能及在病毒感染中作用的研究进展. China Biotechnolog,2023,43(2/3):

130-140.