成纤维细胞生长因子受体（ FGFR ）是受体酪氨酸激酶（RTKs）的一个子集，包含五个成员（FGFR 1-5），并且具有显著的序列同源性。几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。
青云瑞晶已完成FGFR1、FGFR2、FGFR3与FGFR4蛋白靶点的蛋白表达和结构解析，成功解析了晶体结构。基于这些实验条件和库存蛋白，可以将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
蛋白表达和结构解析结果详见文末！
关于 FGFR
01. 简介
成纤维细胞生长因子（FGFs）及其受体（FGFRs）调节多种细胞过程。FGFR信号失调在许多癌症中频繁出现，使得活化的FGF受体成为有前景的潜在治疗靶点，并得到了多项临床前研究的支持。然而，早期阶段的临床试验对FGFR靶向癌症疗法产生了混合结果，揭示了靶向异常FGFR信号的复杂性。
FGFR在胚胎发育、细胞分化、增殖、伤口愈合、细胞迁移、血管生成和各种内分泌信号通路等众多过程中起着关键作用。FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展、预后及耐药密切相关。
FGFR是受体酪氨酸激酶（RTKs）的一个子集，包含五个成员（FGFR 1-5），并且具有显著的序列同源性。值得注意的是，FGFR5（也被称为FGFRL1）缺乏酪氨酸激酶结构域，但在调节FGF-FGFR信号通路的过度激活方面发挥作用。
图1. 癌症细胞中FGFR 的改变[1]
02. FGFR结构与信号通路
FGF/FGFR 信号传递主要涉及成纤维细胞生长因子（FGF）与受体结合、受体二聚化及随后的细胞内激酶自磷酸化级联反应 。此外，FGFR 还可通过染色体易位引发的基因融合事件，在无配体情况下被激活。FGF/FGFR 信号通路在胚胎发育、血管生成、组织稳态和伤口愈合中发挥重要作用，同时调控细胞增殖、分化、凋亡和迁移等关键功能。然而，FGF/FGFR 信号轴的异常可引发多种疾病，尤其是恶性肿瘤，主要由基因扩增、突变和融合引起。
脊椎动物的 FGF 家族具有多样性，包含 22 种成员。这些 FGFs 可分为六个亚家族，包括旁分泌亚家族（如 FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF16、FGF17、FGF18、FGF20、FGF22）和内分泌亚家族（如 FGF19、FGF21、FGF23）。旁分泌亚家族在胚胎发育中调控多种事件，而内分泌亚家族在代谢调节中起重要作用。
FGFR 是一种单次跨膜蛋白，包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域。FGF 与 FGFR 结合需肝素（HS）作为辅助受体，肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）可稳定这种结合。FGF/FGFR 的经典下游信号通路包括 Ras/Raf-MEK-MAPK 通路、磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）通路和磷脂酶 Cγ（PLCγ）通路，还涉及信号中间体和转录激活因子（STATs）。FGFR 信号通路中存在独特的对接蛋白 FRS2，FRS2 通过其磷酸化酪氨酸结合结构域与 FGFR 家族成员结合。在与其他受体酪氨酸激酶结合时，FRS2 会发生磷酸化，并作为招募下游信号分子（如 Grb2 和 Shp2）的中心，进而激活 MAPK 和 PI3K-AKT 等信号通路。这种信号相互作用不仅受结合特异性、表达水平和选择性剪接的影响，还受到骨形态发生蛋白（BMP）和 Wnt 等其他信号通路的交叉调控。此外，翻译后修饰（包括磷酸化、糖基化、泛素化）和细胞质运输对信号特异性和强度的调控也有很大贡献。
图2. FGFR信号通路 [2]
03. FGFR 靶点抑制剂
几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。FGFR抑制剂是一种小分子药物，通过结合到FGFR络氨酸激酶区域的ATP结合位点发挥作用。由于FGFR的络氨酸激酶区域保守性高，与其他的受体酪氨酸激酶（如VEGFR）近似，因此，一代FGFR抑制剂为多激酶抑制剂，包括Derazantinib、Dovitinib、Tasurgratinib、Lenvatinib、Lucitinib、Nintedanib和Ponatinib等。此类药物可同时靶向癌细胞及其微环境，但由于其广泛的活性令作用机制变得复杂，同时也存在较多的副作用。
另外，FGFR抑制剂又可按照结合方式归类为“共价”和“非共价”抑制剂。“非共价”抑制剂通过ATP竞争性的方式抑制FGFR的激酶活性，而“共价”抑制剂则通过与ATP结合口袋的半胱氨酸残基形成较强的结合亲和力发挥作用，因此靶点选择性较强。
图3. FGFR靶点抑制剂研究进展
（https://synapse.zhihuiya.com）
实验结果展示
青云瑞晶已完成FGFR1、FGFR2、FGFR3与FGFR4蛋白靶点的蛋白表达和结构解析，成功解析了晶体结构。基于这些实验条件和库存蛋白，可以将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
备注：部分实验结果涉及客户项目信息，不予展示。
▶ FGFR1_459-766表达纯化结果（周期：现货或者1周）
结晶和结构解析（周期：1-2周）
Resolution: 2.7Å
▶ FGFR2_458-768表达纯化结果（周期：现货或者1周）
结晶和结构解析（周期：1-2周）
Resolution: 2.76Å
▶ FGFR3_454-756表达纯化结果（周期：现货或者1周）
结晶和结构解析（周期：1-2周）
Resolution: 2.8Å
▶ FGFR4_445-753表达纯化结果（周期：现货或者1周）
结晶和结构解析（周期：1-2周）
Resolution: 1.64Å
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