1949年研究人员首次在酵母中发现乙醛脱氢酶ALDH的催化活性，但人类ALDH基因的明确分类直至1980年代才完成。1988年，日本学者确定ALDH2基因多态性（rs671突变），揭示了东亚人“喝酒脸红”的遗传根源——该突变导致酶活性丧失，全球约5.6亿人携带。在人体内，位于肝脏的ALDH2主要负责将饮酒产生的乙醛氧化成乙酸，以及代谢氧化应激脂质过氧化产生的活性醛类等。ALDH2 rs671是我国人群中最为常见的功能性遗传基因变异位点之一，该位点变异后ALDH2酶活性显著下降，导致喝酒后脸红，还会显著增加心血管疾病风险。

图1. ALDH2 催化乙醇代谢中醛代谢的途径

ALDH（尤其是线粒体型ALDH2）将乙醇代谢产生的有毒乙醛氧化为无毒的乙酸，防止乙醛蓄积引发DNA损伤、肝硬化和致癌风险。ALDH同时负责细胞的内源性醛类如脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛（4-HNE）的清除，减少活性醛对蛋白质、核酸的毒性修饰，保护细胞免受氧化应激损伤，维持细胞稳态。

除乙醛代谢的核心功能外，ALDH同时拥有生理调节功能。ALDH1A家族催化视黄醛氧化为视黄酸，调控胚胎发育、细胞分化和器官形成，尤其在神经系统和心脏发育中发挥关键作用。ALDH代谢乙醛生成的乙酸也会进入三羧酸循环供能，参与细胞能量代谢。在脂代谢过程中ALDH促进高密度脂蛋白（HDL）介导的胆固醇逆向转运。线粒体中，ALDH2可以保护线粒体膜完整性，维持ATP合成效率，对抗缺血再灌注损伤[1]。在癌症与肿瘤调控领域，ALDH1高活性是乳腺癌、白血病等肿瘤干细胞的标志，与化疗耐药性和复发风险正相关[2]。免疫调节与抗病毒相关研究表明，ALDH1B1通过聚集线粒体蛋白MAVS，增强RIG-I受体介导的抗病毒信号通路，促进干扰素产生，抑制甲型流感、登革热等RNA病毒复制[3]。

ALDH家族成员均具有经典的三结构域折叠模式，包含：1.NAD⁺结合域：负责结合辅酶NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），含保守的Rossmann折叠基序。2.催化结构域：核心区域含活性中心，由半胱氨酸、谷氨酸等关键残基构成。3. 寡聚化结构域：介导亚基间相互作用，维持四聚体稳定性。其单体分子量约56 kDa，功能性酶通常以同源四聚体形式存在（如ALDH2、ALDH6A1），形成"风扇状"空间构象。

ALDH家族中线粒体型的ALDH2通常定位于线粒体基质，其结构主要为四聚体，占人体ALDH总活性80%，含跨膜靶向序列。胞质型的ALDH1A1通常定位于细胞质，参与视黄酸合成，其催化结构域含特殊疏水通道。ALDH3A1定位于角膜上皮，兼具晶状体蛋白功能，可以抵抗紫外线氧化损伤。

 ALDH的关键催化残基包括：半胱氨酸-302（Cys302），位于催化结构域，作为亲核试剂直接攻击醛基底物的羰基碳，形成硫酯中间体。谷氨酸-268（Glu268），负责激活Cys302的硫醇基团，促进其去质子化，Glu268突变后酶活性完全丧失。部分ALDH（如ALDH1）含锌离子，负责稳定活性中心构象并辅助底物定向。ALDH2的rs671突变为第12号外显子G→A点突变，导致第487位谷氨酸（Glu）突变为赖氨酸（Lys），该突变改变NAD⁺结合口袋的电荷分布，破坏四聚体稳定性导致突变亚基无法正常组装，降低辅酶亲和力100倍以上，酶活性丧失90%以上。2024年清华团队解析ALDH6A1的3.2Å冷冻电镜结构，首次捕捉到NAD⁺结合后的构象变化：催化结构域发生15°旋转，暴露出Cys302活性位点。