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HSP90α——青云瑞晶靶点蛋白结构解析方案库
发布日期:2024 . 05 . 31
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HSP90α是重要的分子伴侣蛋白,参与多种蛋白的折叠、成熟和调控,对细胞信号传导和应激反应至关重要。癌细胞中HSP90α表达水平高,与肿瘤恶性程度正相关,靶向HSP90α的抑制剂开发对治疗多种疾病具有重要意义。

青云瑞晶已完成HSP90α蛋白NTD结构域晶体结构的解析,包括apo单体晶体结构以及结合分子胶水的同源二聚体晶体结构。针对HSP90α,青云瑞晶积累了丰富的蛋白表达纯化、晶体培养和晶体结构解析的经验。基于这些实验条件和库存蛋白,青云瑞晶可将项目的交付时间缩短至1-2个月,并确保项目的成功交付。

Tubulin蛋白实验结果展示

蛋白纯化结果(周期:现货或者3周)

HSP90α NTD蛋白纯化结果

结晶和结构解析(周期:1-2周)

HSP90α NTD apo单体蛋白晶体、衍射及结构展示
HSP90α NTD结合分子胶水的同源二聚体晶体、衍射及结构展示
延伸阅读:关于HSP90α的作用、机制和结构

HSP90α是热休克蛋白(Heat Shock Proteins,HSPs)大家族的一员,是细胞中必不可缺的分子伴侣蛋白之一,通过 ATP 循环供能促进多种“客户”蛋白的折叠与成熟,进而通过多通路的协同作用精准调控基因表达、细胞周期与增殖等多种生物过程。

01.什么是热休克蛋白

热休克蛋白(Heat Shock Proteins,HSPs)是机体细胞在应激(高温环境、缺氧、感染、饥饿、创伤)状态下,激活HSP基因,高效表达的一组蛋白质,又称应激蛋白(Stress Protein,SP),广泛存在于原核生物和真核生物细胞中,具有高度保守性。HSPs在体内可与多种蛋白形成复合体,辅助蛋白分子在细胞内转运、跨膜、帮助新生多肽的正确折叠和多聚蛋白复合体的有效组装,故热休克蛋白又被称作“分子伴侣”(Molecular Chaperone),在维持细胞蛋白质稳定,提高细胞对应激的耐受性,增强抗氧化作用等方面发挥重要作用。根据分子量和等电点的不同,可将HSPs分为HSP100家族、HSP90家族、HSP70家族、HSP60家族和小分子量sHSPs家族(small Heat Shock Proteins, sHSPs)。

02.Hsp90蛋白的作用机制

Hsp90蛋白参与到200多种蛋白的组装、成熟、运输、折叠和降解,包括各种蛋白激酶、类固醇激素受体、P53突变体、生存素(survivin)等,为细胞信号通路传导和参与应激反应的重要组成部分。Hsp90的表达通常是为了减轻细胞损伤以应对各种细胞压力,但是肿瘤细胞通过HSP90的过表达分子来避免一系列变异和过表达肿瘤蛋白的错误折叠和降解,因此癌细胞HSP90的表达水平一般会显著高于正常细胞;研究显示,癌症患者血浆中 HSP90 的浓度与肿瘤恶性程度呈正相关,阻断或中和 HSP90 的分泌可抑制癌症的侵袭和迁移。因此靶向HSP90抑制剂的设计和开发已成为治疗实体瘤、血液肿瘤、心血管疾病和神经退行性疾病等相关疾病的重要突破方向。目前,靶向HSP90 N端结构域已设计出 18 种 HSP90 抑制剂并已进入临床试验阶段。这些抑制剂根据其化学结构可分为五类:i) 天然产物及其衍生物;ii) 嘌呤类;iii) 苯甲酰胺类;iv) 含间苯二酚类;v) 杂类化合物。

表1. 靶向HSP90蛋白N端结构域的小分子抑制剂统计和分类[1]

03.Hsp90蛋白的结构与功能

Hsp90是一种具有动态构象的蛋白,根据构型,在哺乳动物细胞中Hsp90可分为4类:诱导型Hsp90α和组成型活性蛋白Hsp90β(胞质)、Grp94(内质网)、Trap1(线粒体)。全长的HSP90α分子量约90kDa,包含四个结构域:a)N-末端结构域(NTD):24~28kDa,高度保守,带有一个ATP结合位点,对ATP的水解至关重要,并为蛋白质的折叠和运输提供能量;b)“带电的连接子”区域(CR),连接NTD与中间结构域;c)中间结构域(MD):33~44kDa,通过一个带电的连接子连接到NTD,负责靶标蛋白或辅助伴侣蛋白的识别和结合;d)C末端结构域(CTD):11~15kDa,包含一个同源二聚结构域,作为另一个辅助伴侣蛋白的结合部位。

Hsp90α是通过两个相同的部分组成二聚体来形成功能。Hsp90 α的功能依赖于共聚伴侣蛋白(co-chapertone)辅助的ATP水解提供能量。Co-chaperones的主要功能是调节Hsp90的ATP水解活性,从而进一步改变Hsp90的构象,并招募靶标蛋白特异性组装在Hsp90。Hsp90 α在结合ATP、 Co-chaperones及靶标蛋白后,二聚体构象会发生大的变化,由开放状态转变成闭合状态,并完成ATP的水解、靶标蛋白的折叠和释放,已及构象的重新打开。

图1. 人源Hsp90蛋白结构域单元组成示意图以及Hsp90α 和 Hsp90β 作为同源二聚体(isoform homodimers)行使分子伴侣功能的循环示意图[2]

不同物种HSP90α全长结构已得到解析,包括开放和闭合等结合不同伴侣蛋白和小分子的状态。人源全长HSP90α结构已通过单颗粒冷冻电镜(Cryo-EM)解析得到(PDB 7KRJ,7KW7, 7L7J); 而单独的HSP90α NTD (aa 1-236)与ADP/ATP以及小分子抑制剂的高分辨三维结构均通过X-Ray晶体学手段获得 (PDB: 1BYQ,2XK2,6GPP)。

图2. 人源Hsp90α全长蛋白(a)与NTD结构域(b、c、d)闭合活性状态结构展示(PDB: 7L7J);ATP/ADP结合区域用绿色表示,ATP用红色表示[3]
参考文献:

[1] Li Z N, Luo Y. HSP90 inhibitors and cancer: Prospects for use in targeted therapies[J]. Oncology Reports, 2023, 49(1): 1-13.

[2] Maiti S, Picard D. Cytosolic Hsp90 isoform-specific functions and clinical significance[J]. Biomolecules, 2022, 12(9): 1166.

[3] Henot F, Rioual E, Favier A, et al. Visualizing the transiently populated closed-state of human HSP90 ATP binding domain[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 7601.

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